Terapia con hidrógeno en enfermedades cardiovasculares y metabólicas – Revisión
Introducción:
El H2 es producido por los mamíferos a través de las bacterias intestinales, hidrógeno, y la atmósfera terrestre comprende menos de 1 parte por millón (ppm) de H2. El H2 es un gas diatómico altamente combustible cuando se activa mediante un catalizador o calor. Se necesitan 527 °C de temperatura para que el H2 sea inflamable y puede explotar en una reacción en cadena con el O2 cuando la concentración de H2 oscila entre el 4% y el 75% vol/vol. Además, a aproximadamente 0,8 mM (1,6 ppm, peso/vol) y 1 presión atmosférica, el H2 es soluble en agua.
Se ha descubierto que el hidrógeno (H2), una molécula de gas incolora, inodora y muy ligera, tiene un gran impacto en la regulación de la homeostasis del sistema cardiovascular y la actividad metabólica. El H2, cuando se introduce en el cuerpo humano a través de diferentes métodos, ayuda a tratar enfermedades cardiovasculares y metabólicas como lesión vascular, remodelación ventricular isquémica o hipertrófica, aterosclerosis, hipoxia intermitente, lesión cardíaca inducida por trasplante de corazón, obesidad y diabetes en modelos animales o en clínica. ensayos. La revisión del H2 fue realizada por Zhang Y., Tan S., Xu J. y Wang T., para explicar las propiedades químicas y físicas del hidrógeno, su potencial terapéutico y los mecanismos moleculares implicados en las enfermedades mencionadas anteriormente.
Varios estudios clínicos y básicos realizados el último año han revelado que el H2 es un factor regulador fisiopatológico crítico con efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antiapoptóticos en células y órganos.
El impacto del H2 en las enfermedades vasculares
Las paredes de los vasos están formadas por células del músculo liso vascular (VSMC) en la túnica media, la porción media de la pared del vaso que contiene células del músculo liso y tejidos conectivos, y células endoteliales (CE) en la túnica íntima, la túnica (capa) más interna. de una arteria o vena, en ocasiones puede sufrir efectos nocivos debido al sedentarismo.
Además, la adventicia, la capa más externa de la pared de un vaso sanguíneo, es esencial para mantener la homeostasis de la pared del vaso mediante la regulación de las respuestas inmunitarias e inflamatorias.
Debido a diversas tensiones vasculares, como flujo interrumpido con tensión de corte oscilatoria y reducida, hipertensión, dieta alta en grasas (HFD) y lesiones mecánicas, los vasos sanguíneos experimentan varios cambios estructurales al responder a través de la inflamación y el desacoplamiento de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), lo que lleva a a la disfunción de las células endoteliales, la multiplicación y la migración de las células del músculo liso vascular (VSMC) y la activación de los fibroblastos. Se ha informado que el H2 regula estos eventos celulares en las paredes de los vasos a través de sus funciones antioxidantes nativas directamente, o mediante la regulación de lípidos, la muerte celular y el crecimiento.
Los efectos del H2 en modelos de enfermedades vasculares
En su investigación, Ikuroh Ohsawa reveló que «beber agua rica en H2 durante 4 meses redujo la lesión aterosclerótica en ratones knockout para apolipoproteína E (ratones ApoE-/-). La ingesta de agua rica en H2 también previene la deposición de lípidos en la aorta de rata inducida por periodontitis al disminuir los niveles séricos de ox-LDL y el estrés oxidativo aórtico. Una serie de estudios del grupo Qin Shucun indicaron que el efecto antiaterosclerótico del H2 se logra suprimiendo la activación de NF-κB y posteriormente bloqueando la expresión del gen del receptor 1 de LDL oxidado similar a la lectina (LOX-1) inducida por citoquinas en las CE; disminuir el colesterol LDL en plasma y los niveles de apolipoproteína B100 y apo B48 en el LDL, y mejorar las funciones del HDL, incluida la capacidad de mejorar la salida de colesterol celular y las propiedades antioxidantes.
Más importante aún, el H2 puede mejorar la estabilidad de la placa en ratones con desactivación del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR-/-) al aumentar los niveles de colágeno y la cantidad de células T reguladoras, reducir los macrófagos, la cantidad de células dendríticas y los niveles de lípidos en las placas, además de inhibir estrés del retículo endoplasmático y activación de la vía antioxidante del factor 2 relacionado con NF-E2 (Nrf2). Los estudios in vitro también respaldan las funciones antioxidantes del H2. El medio rico en H2 tiene efectos antioxidantes y antienvejecimiento duraderos en las CE a través de la vía Nrf2, incluso después de una exposición transitoria al H2.
Un estudio reciente indica que la inyección intraperitoneal de H2 (99,999%, 1 ml/100 g/día) previene la hipertrofia vascular in vivo inducida por la coartación aórtica abdominal (CAA). Sin embargo, el H2 no tuvo ningún efecto sobre los niveles circulantes de angiotensina II (Ang II), por lo que el efecto protector del H2 sobre la hipertrofia vascular posiblemente se deba al bloqueo de las acciones de la Ang II circulante en los vasos (especialmente dirigida a las VSMC) en lugar de inhibir su síntesis y secreción. De manera similar, se ha informado que la inyección intraperitoneal (el área que contiene los órganos abdominales) de solución salina rica en H2 mejora la hipertrofia aórtica y mejora la relajación vascular dependiente del endotelio y la función barorrefleja en ratas espontáneamente hipertensas (SHR).
Beber agua rica en H2 redujo la denudación endotelial, la infiltración de macrófagos y la formación de neoíntima en injertos venosos al reducir la activación de las cascadas inflamatorias p38 MAPK y disminuir la expresión y actividad de MMP-2 y MMP-9. La solución salina rica en H2 también previene la hiperplasia neointimal inducida por la lesión del balón carotídeo en ratas al suprimir ROS y la vía de señalización TNF-α/NF-κB, e inactivar la Ras-MEK1/2, quinasa regulada por señales extracelulares1/2 (ERK1/2). ) y vías de señalización Akt. Además, la solución salina rica en H2 protege las células endoteliales microvasculares cerebrales de la apoptosis después de la hipoxia/reoxigenación mediante la inhibición de la vía de señalización PI3K/Akt/GSK3β.
Además, el H2 también puede influir en la proliferación y migración de las VSMC in vitro. El medio rico en H2 inhibe la proliferación de VSMC inducida por PDGF-BB y la proliferación y migración de VSMC inducidas por 10% de FBS, y bloquea la progresión inducida por FBS desde la fase G0/G1 a la fase S y aumenta la apoptosis de las VSMC. El medio rico en H2 inhibe la proliferación y migración de VSMC inducida por Ang II in vitro mediante el bloqueo de ERK1/2 dependiente de ROS, p38 MAPK, quinasa NH2-terminal c-Jun (JNK) y señalización de ezrin/radixina/moesina. Sin embargo, el grupo de Atsunori Nakao indicó que el medio rico en H2 inhibe la migración de las VSMC con o sin FBS, pero no tiene efectos sobre la proliferación.
H2 inhibe la remodelación vascular al mejorar las CE y la función de los lípidos, suprimir la proliferación y migración de las VSMC y atenuar la acumulación de células inflamatorias. Por lo tanto, diseñar un tipo de stent intravascular que pueda liberar H2 podría ser una buena estrategia para suprimir la reestenosis».
Los efectos del H2 en las enfermedades cardíacas
En respuesta a estímulos fisiopatológicos, como la I/R miocárdica, la hipertensión o los desencadenantes neurohumorales, múltiples procesos moleculares y celulares contribuyen a cambios en el tamaño, la forma, la estructura y la función del corazón (remodelación ventricular). El aumento de la producción de endotelina-1 (ET-1), Ang II, catecolaminas y citocinas proinflamatorias activa sus receptores afines y eventos de señalización posteriores, lo que conduce a necrosis, apoptosis, autofagia o hipertrofia de los cardiomiocitos; y promueve la activación de los fibroblastos para producir colágeno y otras proteínas que causan fibrosis (el engrosamiento y cicatrización de los tejidos conectivos). Recientemente, se demostró que el H2 puede prevenir diversas enfermedades cardíacas mediante el bloqueo de partes de los eventos de señalización molecular y celular descritos anteriormente.
Comprender el impacto del H2 en los modelos de enfermedades cardíacas
El H2 derivado de la microbiota intestinal reduce leve pero significativamente el tamaño del infarto de miocardio. El H2 inhalado fue transportado rápidamente al miocardio isquémico antes de que se restableciera el flujo sanguíneo coronario en la región ocluida, y la inhalación de H2 al 2% al inicio de la isquemia y continuada durante 60 minutos después de la reperfusión reduce el tamaño del infarto y disminuye la presión telediastólica del VI. (DPVI), reduce la remodelación patológica y mejora la función cardíaca 30 días después de la lesión I/R del miocardio. En cerdos, la inhalación de H2 al 2% mejora el aturdimiento del miocardio, y la inhalación de H2 al 4%, pero no al 2%, reduce el tamaño del infarto de miocardio.
Al igual que el H2, el óxido nítrico (NO) también tiene la capacidad de disminuir el tamaño del infarto en la lesión I/R del miocardio. Sin embargo, el NO tiene citotoxicidad al producir especies reactivas de nitrógeno (RNS), como el peroxinitrito, que puede reaccionar con la tirosina en el sitio activo de enzimas vitales (como Tyr6, Tyr32 y Tyr78 en GST-μ de ratón) y componentes celulares. Estos efectos adversos pueden revertirse mediante la inhalación de H2. Respirar NO más H2 puede reducir la lesión cardíaca y aumentar la recuperación de la función ventricular izquierda, al eliminar los subproductos adversos de la inhalación de NO solo, la nitrotirosina. Además de la inhalación de H2, Sun Xuejun Group indicó que la inyección intraperitoneal de solución salina rica en H2 atenúa la lesión I/R del miocardio y mejora la función cardíaca a través de efectos antioxidantes, antiapoptóticos y antiinflamatorios. Recientemente, Yan Fei Group desarrolló un sistema de administración de H2 visible por ultrasonido cargando H2 dentro de microburbujas (H2-MB) para prevenir lesiones I/R del miocardio. Además, un estudio in vitro reveló que la cardioprotección inducida por el poscondicionamiento hipóxico puede aumentarse mediante una infusión de H2 molecular. Un estudio clínico ha demostrado que la inhalación de H2 (1,3 % de H2) durante la intervención coronaria percutánea (ICP) primaria es una opción de tratamiento factible y segura para pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST y puede prevenir la remodelación adversa del ventrículo izquierdo después de la ICP primaria.
La hipoxia intermitente, que es la característica principal del síndrome de apnea del sueño, aumenta la producción de superóxido y acelera la remodelación adversa del ventrículo izquierdo. La inhalación de H2 en bajas concentraciones (1,3 vol/100 vol) reduce la dislipidemia intermitente inducida por hipoxia y el estrés oxidativo, y también previene la hipertrofia de cardiomiocitos y la fibrosis perivascular en el miocardio ventricular izquierdo de ratones C57BL/6J. La inhalación de H2 (3,05 vol/100 vol) por hámsteres cardiomiopáticos (CM) inhibe el estrés oxidativo y disminuye la expresión de los genes embrionarios BNP, β-MHC, c-Fos y c-Jun, preservando así la función cardíaca en hámsteres CM.
H2 tiene actividades cardíacas integrales. La administración de H2 protege contra la remodelación cardíaca y mejora la función cardíaca inducida por I/R, hipoxia intermitente, activación neurohumoral, hipertensión y lesión por trasplante. Sin embargo, todavía queda un largo camino por recorrer para convertir el H2 en un fármaco clínico para tratar la insuficiencia cardíaca.
Los efectos del H2 sobre las enfermedades metabólicas
El síndrome metabólico (EM), que incluye obesidad, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hipertensión, triglicéridos VLDL elevados y colesterol HDL bajo, es un factor de riesgo principal para la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares. La fisiopatología de la EM parece deberse en gran medida a la resistencia a la insulina, con un flujo excesivo de ácidos grasos implicado, y un estado proinflamatorio probablemente también contribuya al síndrome. Además, la inflamación, la resistencia a la insulina y la esteatosis hepática se influyen entre sí para formar un círculo vicioso. Por lo tanto, apuntar a las respuestas inflamatorias y al metabolismo de los lípidos son estrategias importantes para tratar las enfermedades metabólicas. Curiosamente, la hidrogeno terapia tiene la capacidad de regular eficientemente la inflamación y el metabolismo de los lípidos.
Conclusión
Los estudios actuales sobre el H2 se centran en la antioxidación, la antiinflamación y la antiapoptosis. Sin embargo, el objetivo eficaz y los mecanismos moleculares precisos del H2 no están claros. Estudios recientes han indicado que la terapia con hidrógeno puede regular las respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas, como la inhibición del NO inducido por lipopolisacárido/interferón γ mediante el bloqueo de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis (ASK1) y sus moléculas de señalización posteriores, p38 y la quinasa N-terminal Jun ( JNK) también conocida como proteína quinasa activada por estrés, así como IκBα en macrófagos, restaurando la pérdida de células T reguladoras CD25+Foxp3+ inducida por L-arginina en ratones. Sin embargo, las funciones del H2 en la regulación de las respuestas inmunitarias cardiovasculares aún necesitan más investigación. Además, el NO, el CO y el H2 son importantes moléculas de señalización en el sistema cardiovascular. Respirar NO más H2 durante la I/R puede reducir la generación de nitrotirosina miocárdica asociada con la inhalación de NO. La combinación de H2 y CO puede producir mejores resultados que cualquiera de ellos solo para inhibir la inflamación y mejorar la supervivencia del injerto. Estos indican que el H2 puede regular la función del NO y del CO. Hasta la fecha, no se han informado efectos secundarios de la terapia con hidrógeno.